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ARN interferente: silenciando genes

26 abril, 2010

El ADN es el disco duro de las especies, en él está contenida toda la información para codificar todas y cada una de las proteínas que conforman un organismo vivo. La manera que el ADN tiene para procesarse depende fundamentalmente del ARN, que es básicamente una copia del ADN original la cual se traduce a polipéptidos gracias a los ribosomas, que son las fábricas de proteínas de nuestro organismo. Sabemos que al actuar sobre el ADN podemos alterar la expresión de las proteínas resultantes pero… un momento, ya que la traducción del ADN depende directamente del ARN ¿quiere eso decir que interfiriendo en el ARN se podría regular la expresión génica?

En la Medicina contemporánea se está hablando constantemente de la importancia de la genómica y la proteómica de cara al estudio de la patogenia y tratamiento de las enfermedades. Los esfuerzos de los investigadores se centran en trabajar con los genes (el ADN) para extraer la información necesaria con vistas a anticiparnos a ciertas patologías que estamos “programados” a sufrir, o con la intención de atajarlas de un plumazo “borrando” esa información genética del individuo. El lector podrá comprender que los objetivos son muy ambiciosos y de ninguna manera sencillos de conseguir. A día de hoy resulta imposible suprimir un gen “malo” en todas y cada una de las células del organismo, aunque ya se están dando los primeros pasos en terapia génica a partir del sujeto en estado de embrión –cuestión que será motivo de otro post–.

Regulación genética post-transcripcional.

Craig C. Mello y Andrew Z. Fire descubrieron algo que les supondría el Premio Nobel de Fisiología/Medicina en 2006. Fue en base a un trabajo que realizaron ensayando la supresión de genes en unas petunias cuando descubrieron la existencia de una molécula que era capaz de silenciar los genes de manera selectiva. Afinando más en su estudio llegaron a la conclusión de que en las células eucariotas existen cientos de moléculas de ARN pequeño (de entre 20 y 22 nucleótidos) que participan de forma activa en la regulación postranscripcional de los genes, en un proceso a partir de entonces conocido como silenciamiento de ARN o interferencia por ARN. Hoy sabemos que existen dos tipos de ARN pequeño: el microARN (ARNmi) que es un ARN monocatenario y el ARN interferente pequeño (ARNsi) que es ARN de doble cadena.

La importancia de la regulación genética postranscripcional es más que obvia: nuestro organismo es capaz de regular la expresión de los genes una vez iniciado el proceso de transcripción desde el ADN, pero no sólo eso, sino que eventualmente los médicos podrían valerse de estas moléculas para regular la expresión de genes de un modo altamente selectivo.

Además se postula que el ARN interferente podría participar en la organización cromosómica (expresión de la cromatina) y en la defensa natural del organismo contra infecciones virales y otros elementos como los transposones.

Mecanismo de funcionamiento del silenciamiento por ARN.

Las moléculas de ARN pequeño (ARNmi y ARNsi) se generan a partir del complejo enzimático Dicer, con propiedades de ARN-helicasa y ARNasa III. Una vez sintetizadas pueden actuar de dos posibles maneras.

La primera forma de actuación es acoplándose al ARN mensajero (ARNm) de un modo complementario en su porción 3’UTR como molécula antisentido, imposibilitando de esa manera su traducción a polipéptido en los ribosomas y por ende inhibiendo la expresión del gen determinado.

La segunda forma de actuar consiste en la interación del ARN con un complejo poliproteico en el citosol celular llamado RISC (complejo silenciador inducido por ARN), que facilita que el ARN pequeño interferente se una a secuencias complementarias de ARNm dando lugar a la degradación del mismo mediante la actividad llamada slicer.

A vuestra disposición os dejo una bonita animación simulada de estos procesos en los enlaces de referencia al final del post.

Importancia en Medicina del ARN pequeño interferente.

Como ya anunciaba en párrafos anteriores esta vía de regulación de la expresión de los genes recién descubierta abre la veda a una nueva forma de investigar con el silenciamiento de los mismos. Ahora podemos actuar mediante ARNmi y ARNsi sintéticos para limitar la expresión de ciertas proteínas en modelos de laboratorio.

En un futuro se plantea incluso que podamos valernos de ARNmi y ARNsi para curar enfermedades, por ejemplo algunas infecciones víricas como la producida por el VIH o incluso algunos cánceres. Todo ello se fundamenta en que el ARN pequeño interferente posee una alta especificidad de diana, ya que se trata de una secuencia de apenas 20 nucleótidos que interacionaría selectivamente con ARNm muy concreto. Podríamos sintetizar moléculas de ARN interferente contra la expresión de las proteínas del VIH, o contra la expresión del material genético que permite la inmortalidad de las células en el cáncer.

Los primeros resultados en terapéutica médica.

En la revista Nature se ha publicado recientemente un estudio que revela cómo se ha usado ARN interferente contra la molécula RRM2 en el melanoma (cáncer de piel) con cierto grado de éxito. Los investigadores se valieron de unas nanopartículas que contenían las moléculas de ARN interferente, que inyectaron en el torrente sanguíneo de los modelos experimentales para posteriormente ser absorbidas por el tejido tumoral y provocar el silenciamiento en la molécula diana responsable del crecimiento del tumor.

Es evidente que aún estamos muy verdes para tirar las campanas al vuelo, pero creo que este descubrimiento bien merecedor del Premio Nobel tiene aún mucho fruto que dar en el campo de la Genética y de la Medicina… y espero no equivocarme. Aún se requiere conocer si estas moléculas de ARN son tan específicas como se cree, e investigar un modo de hacerlas llegar a todas las células del organismo para que la terapia resulte efectiva. Por lo menos en la teoría se deduce que los resultados obtenidos pueden llegar a ser muy alentadores, entre otras cosas porque el uso de ARN interferente podría ayudarnos a curar enfermedades in vivo directamente sobre el paciente, y no solamente in vitro como se hace actualmente con la terapia génica en embriones. Como en todo, el tiempo nos dirá.


Para saber más / Referencias…


5 comentarios leave one →
  1. 26 abril, 2010 17:05

    Brillante aportación. Novedosa, fresca y enormemente importante para un futuro que espero no sea muy lejano.
    Una puesta a punto de calidad para que no nos pillen, en unos añitos, sin tener ni idea.
    Gracias!

  2. Neytiri permalink
    26 abril, 2010 22:49

    Gracias Mike!! Me parece un tema muy interesante, es emocionante y novedoso! Sería estupendo llegar a ver como se “curan los genes” . Aquellos que vivieron la entrada al mundo de los antibióticos seguro que fliparon y se sintieron superdichosos. Yo también quiero tener el placer de ver algo así!🙂

  3. 26 abril, 2010 23:17

    @Rubens
    Gracias!! La verdad es que la ciencia avanza muy deprisa y al que no espabile le pillará el toro enseguida, jaja. En lo que a nosotros respecta en el campo de la Medicina más nos vale estar al orden del día!! Cuando alguien te hable de nanopartículas que inhiben la expresión de genes ya sabes a qué se están refiriendo😉

    @Neytiri
    Las comillas que pones están más que justificadas. Los genes no se curarán mediante el ARNi, pero por lo menos se quedarán calladitos un buen rato en lo que se actúa desde otros flancos terapéuticos. Tanto la regulación postranscripcional como la epigenética estoy casi seguro que van a suponer una revolución en la terapéutica a corto o medio plazo, así que en ese sentido vamos a tener muchos placeres asegurados y te podrás sentir superdichosa🙂

  4. 28 abril, 2010 12:37

    ¡Totalmente de acuerdo! Muy ilustrativo e interesante. En el artículo sobre epigenética puse un link a “Los dos códigos que gobiernan la vida” de un documental de Punset que hablaba sobre la complejidad cada vez mayor en la visión de los procesos de silenciamiento y expresión de las secuencias génicas, con la epigenética y el ARN de interferencia como representantes mayores.
    Es un tema muy interesante, y como dices con gran cantidad de posibilidades de repercusión clínica en enfermedades genéticas, cáncer, patologías autoinmunes, neurológicas degenerativas… ¡Enhorabuena por el artículo!

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  1. “NUEVA INNOVACIÓN DE LAS NANOPARTÍCULAS DE ARN” | TRABAJOS DE CALIDAD

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